沈阳重症肌无力研究所-沈阳皇姑金江综合门诊部 
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肝豆状核变性

肝豆状核变性​为常染色体隐性遗传性疾病

肝豆状核变性​为常染色体隐性遗传性疾病。绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传,罕见连续两代发病。致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3,编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失,引致血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)合成减少以及胆道排铜障碍,蓄积在体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积,引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischerring,K.F环)等。ATP7B基因的变异位点繁多,人类基因组是数据库中记载达300多个位点。基因突变位点具有种族特异性,因此基因检测位点的选择要有针对性。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点,即R778L,P992L和T935M,占所有突变的60%左右。近年来有研究发现除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也与该病相关。 正常人每日自肠道摄取少量的铜,铜在血中先与白蛋白疏松结合,在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合,铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体,剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。 疾病状态时,血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内,造成小叶性肝硬化。当肝细胞溶酶体无法容纳时,铜即通过血液向各个器官散布和沉积。基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感,大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。与此同时,肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。 病理改变主要累及肝脑肾角膜等。肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶,逐渐发展为肝硬化,肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。脑的损害以壳核最明显,苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累,显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。 本病通常发生于儿童和青少年期,少数成年期发病。发病年龄多在5~35岁,男性稍多于女性。病情缓慢发展,可有阶段性缓解或加重,亦有进展迅速者。

临床表现

神经和精神症状 神经症状以锥体外系损害为突出表现,以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主,并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。震颤可以表现为静止或姿势性的,但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。疾病进展还可有广泛的神经系统损害,出现小脑性共济失调、病理征、腱反射亢进、假性球麻痹、癫痫发作,以及大脑皮质、下丘脑损害体征。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳,常伴有强笑、傻笑,也可伴有冲动行为或人格改变。 肝脏异常 肝脏受累时一部分病例发生急性、亚急性或慢性肝炎,大部分病例肝脏损害症状隐匿、进展缓慢,就诊时才发现肝硬化、脾肿大甚至腹水。重症肝损害可发生急性肝功能衰竭,死亡率高。脾肿大可引起溶血性贫血和血小板减少。 角膜K-F环 角膜色素环是本病的重要体征,出现率达95%以上。K-F环位于巩膜与角膜交界处,呈绿褐色或暗棕色,宽约1.3mm,是铜在后弹力膜沉积而成。 其他 肾脏受损时可出现肾功能改变如肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。钙、磷代谢异常易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下的沉积可致皮肤色素沉着、变黑。 诊断及鉴别诊断听语音

辅助检查

(1)铜代谢相关的生化检查:①血清铜蓝蛋白降低:正常为200—500mg/L,患者<200mg/L,<80mg/L是诊断WD的强烈证据。②尿铜增加:24h尿铜排泄量正常<100μg,患者≥100μg;③肝铜量:正常<40一55μg/g(肝干重),患者>250μg/g(肝干重)。 (2)血尿常规:wD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少;尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。 (3)肝肾功能:患者可有不同程度的肝功能改变,如血清总蛋白降低、球蛋白增高,晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩,可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时,可表现氨基酸尿症,或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。 (4)脑影像学检查:CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高,表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号,或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。 (5)基因诊断:WD具有高度的遗传异质性,致病基因突变位点和突变方式复杂,故尚不能取代常规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例,或对症状前期患者、基因携带者筛选时,可考虑基因检测。

诊断

根据青少年起病、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变,血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者,应争取肝脏穿刺做肝铜检测 中医认为,肝豆状核变性属于“肝炎上亢”导致的“肝风内动”。分为先天禀赋不足及后天情致引发。肝炎上亢,劫伤肝阴,燔灼津液。津亏致使经络失于濡养,脉内生风,则见手足痉挛,不能自制。或由气血亏虚,津液生化乏源,无力抑阳,致使血热生痰,上蒙清窍,则见神昏妄语,重者不省人事。本院采用传统中医方法治疗。针灸通经络配以中药调脏腑。达到标本同治,去除根源的目的。